Τα αντιπυρετικά είναι ευρέως διαθέσιμα φάρμακα χωρίς ιατρική συνταγή, τα οποία λαμβάνονται συστηματικά από τους περισσότερους με τις πρώτες ενδείξεις για πυρετό. Αλλά η συμπτωματική ανακούφιση που επιτυγχάνεται με αυτά τα φάρμακα συνοδεύεται από το τίμημα της διακοπής της αμυντικής αντίδρασης που έχει εξελιχθεί για εκατομμύρια χρόνια για να βοηθήσει το ανοσοποιητικό σύστημα στην κάθαρση των παθογόνων. (1) Ενώ αυτό μπορεί να μην δημιουργεί προβλήματα σε απλές λοιμώξεις όπως το κοινό κρυολόγημα ή μια ήπια γρίπη, η κατάσταση μπορεί να είναι διαφορετική όταν διακυβεύονται ζωές εν μέσω της αβεβαιότητας της πανδημίας COVID-19.
Ο πυρετός θεωρείται πρώιμο σύμπτωμα του COVID-19, καθώς έχει αναφερθεί στο 45%-89% των ενηλίκων (2, 3) και στο 42% των παιδιών (4) που πάσχουν από ήπιες έως μέτριες μορφές της νόσου. Αυτά τα νούμερα μπορεί να είναι και μικρότερα των πραγματικών, αν λάβουμε υπόψη ότι δεν είναι ασυνήθιστο ο πυρετός να συγκαλύπτεται από την ανεπιτήρητη χρήση αντιπυρετικών φαρμάκων. Είναι πολύ σημαντικό να κατανοήσουμε τη σχέση μεταξύ του COVID-19 και του πυρετού. Μέχρι σήμερα, ωστόσο, αυτή η σύνδεση έχει προσεγγιστεί αποκλειστικά από διαγνωστική σκοπιά, χωρίς να δίνεται προσοχή στον ρόλο του πυρετού στην ανοσία ή στο ερώτημα εάν πρέπει ή όχι να λαμβάνονται αντιπυρετικά φάρμακα από τους ασθενείς. Σε μια προσπάθεια να καλυφθεί αυτό το κενό, αυτό το άρθρο αναλύει τη σχέση κόστους-οφέλους του πυρετού με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία για σχετικές μολυσματικές ασθένειες. Στη συνέχεια γίνεται προέκταση της σχετικής γνώσης για να επιτευχθεί μια πιθανή σύσταση σχετικά με τη χρήση αντιπυρετικών φαρμάκων στον COVID-19, δίνοντας ιδιαίτερη προσοχή στο στάδιο και τη σοβαρότητα της νόσου.
Μελέτες σε ζώα υποστηρίζουν την συνεισφορά του πυρετού στην επιβίωση, καθώς είναι ιδιαίτερα προσαρμοστικός στα πρώιμα, λιγότερο σοβαρά στάδια μιας λοίμωξης, όταν τα οφέλη από την αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος στην ανοσία υπερβαίνουν κατά πολύ το κόστος για τον οργανισμό. (5) Αν και λιγότερο καθοριστικά, τα κλινικά στοιχεία είναι επίσης συνεπή με αυτήν την εικόνα. Σε κλινική δοκιμή με τραυματίες, ένα επιθετικό αντιπυρετικό πρωτόκολλο έτεινε έντονα να αυξήσει τον κίνδυνο μόλυνσης και εμφάνισης επιπλοκών, γεγονός που προκάλεσε τη διακοπή της δοκιμής μετά την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση των δεδομένων. (6) Ένα τέτοιο σοβαρό αποτέλεσμα δεν μπορεί να παραβλέπεται. Επιπλέον, δύο τυχαιοποιημένες, double-blind και με εικονικό φάρμακο, δοκιμές σε εθελοντές μολυσμένους από ρινοϊό, έδειξαν ότι η χρήση ασπιρίνης, ακεταμινοφαίνης ή ιβουπροφαίνης σχετίζεται με αυξημένη ή παρατεταμένη αποβολή του ιού. (7, 8) Σε μία από αυτές τις δοκιμές, (7) η ασπιρίνη και η ακεταμινοφαίνη αποδείχθηκε περαιτέρω ότι καταστέλλει την απόκριση των εξουδετερωτικών αντισωμάτων και, παραδόξως, επιδεινώνει τα ρινικά συμπτώματα. Αυτά τα φάρμακα δεν είναι πανομοιότυπα όσον αφορά τις επιδράσεις τους στην τοπική φλεγμονή, αλλά έχουν ως κοινό παρονομαστή την καταστολή του πυρετού. Και παρόλο που ο πυρετός θεωρήθηκε περιστασιακός στους μολυσμένους από ρινοϊό εθελοντές, οι μη συχνές μετρήσεις της θερμοκρασίας του σώματος (όχι περισσότερες από τέσσερις φορές την ημέρα) είναι πιθανό να υποτίμησαν τον επιπολασμό του χαμηλού πυρετού σε αυτές τις δοκιμές. Πράγματι, πολλοί από τους εθελοντές που έλαβαν εικονικό φάρμακο ανέφεραν ρίγη (8), μια κατάσταση που είναι γνωστό ότι συνδέεται με τον πυρετό.
Ως εκ τούτου, είναι εύλογο να υποστηριχθεί ότι η καταστολή του πυρετού νωρίς στην πορεία του COVID-19 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μακροχρόνιας μόλυνσης και, κατά συνέπεια, τον κίνδυνο επιπλοκών. Είναι επίσης εύλογο να αναμένουμε ότι η αντιπύρεση μπορεί να αποδυναμώσει την ανάπτυξη της εξαρτώμενης από αντισώματα ανοσίας της αγέλης, η οποία, μαζί με την ενίσχυση της ποσότητας του ιού που αποβάλλεται, μπορεί να ευνοήσει την εξάπλωση της νόσου στον πληθυσμό. Αυτά τα επιχειρήματα εφιστούν περαιτέρω προσοχή στην πρόσφατη προειδοποίηση για την αποφυγή της ιβουπροφαίνης στον COVID-19. Η προειδοποίηση βασίστηκε στις επιδράσεις που ασκεί το φάρμακο στο σημείο της μόλυνσης, όπως η καταστολή της φλεγμονής (9) ή η διευκόλυνση της εξαρτώμενης από το ACE2 στόχευσης των κυττάρων-ξενιστών από τον ιό SARS-CoV-2. (10) Ωστόσο, δεν μπορεί να αγνοηθεί ότι οι επιπτώσεις της ιβουπροφαίνης στον COVID-19 μπορεί επίσης να σχετίζονται με την καταστολή του πυρετού, οπότε η σύσταση της χρήσης εναλλακτικών αντιπυρετικών φαρμάκων όπως η ακεταμινοφαίνη και η ασπιρίνη μπορεί να μην είναι κατάλληλη για τις ανάγκες των ασθενών αναφορικά με την ανοσία.
Η θετική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και του κινδύνου επιπλοκών στον COVID-19 (11) είναι μια ακόμη πτυχή που μπορεί να εξεταστεί από την οπτική γωνία του πυρετού ως αμυντική αντίδραση του οργανισμού. Οι άνθρωποι και τα πειραματόζωα είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν λιγότερο έντονο πυρετό καθώς γερνούν, με τον πυρετό να απουσιάζει εντελώς στο 20%-30% των ηλικιωμένων ασθενών που φέρουν σοβαρή λοίμωξη. (12) Παρότι οι μηχανισμοί που διέπουν την καταστολή του πυρετού στους ηλικιωμένους εξακολουθούν να είναι ελάχιστα κατανοητοί, πειραματική μελέτη παρέχει στοιχεία ότι αυτό το φαινόμενο μπορεί να οφείλεται στους αυτόνομους μηχανισμούς του πυρετού, με μηχανισμούς συμπεριφοράς να παρεμβαίνον σε βαθμό που ηλικιωμένοι αρουραίοι ανακτούν την ικανότητα να αναπτύξουν πυρετό εάν τους δοθεί η ευκαιρία να μετακινηθούν σε ένα θερμότερο περιβάλλον. (13) Εάν το ίδιο μοτίβο επίδρασης της θερμοκρασίας εμφανίζεται στους ανθρώπους, μπορεί να υπάρχει μια ευκαιρία για θεραπεία. Πιο συγκεκριμένα, εάν ένας ηλικιωμένος με αναπνευστικά συμπτώματα παραπονιέται για ρίγη, ίσως θα ήταν καταλληλότερο να του παράσχουμε ζεστασιά παρά να αναζητήσουμε ανακούφιση από τα συμπτώματα με φάρμακα.
Τίθεται το ερώτημα γιατί τόσοι πολλοί άνθρωποι φοβούνται τον πυρετό. Έχει τεκμηριωθεί ότι η πυρετοφοβία βασίζεται σε μη ρεαλιστικές ανησυχίες και παρανοήσεις που έχουν επιμείνει στον πολιτισμό μας παρά τις δεκαετίες έρευνας για την πραγματική φύση του πυρετού. (14) Η αντίληψη ότι η θερμοκρασία του σώματος θα φτάσει σε επικίνδυνα επίπεδα εάν δεν αντιμετωπιστεί ο πυρετός δεν τεκμηριώνεται από επιστημονικά στοιχεία. Αντίθετα, τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η θερμοκρασία του σώματος ρυθμίζεται επακριβώς κατά τη διάρκεια του πυρετού και ότι λειτουργούν ενδογενείς αντιπυρετικοί μηχανισμοί για να αποτρέψουν την υπερβολική αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος. Αντίστοιχα, η θερμοκρασία του σώματος των μολυσμένων ασθενών παραμένει συνήθως γύρω στους 38,0–39,5℃, σπάνια φθάνοντας τους 40–41℃ και ποτέ δεν υπερβαίνει αυτό το ανώτατο όριο. Ο COVID-19 δεν αποτελεί εξαίρεση από αυτή την άποψη, καθώς θερμοκρασία άνω των 39,0 ℃ είναι σπάνια σε ενήλικες (2) και παιδιά (4). Μέσα σε αυτό το φυσιολογικό εύρος, η αύξηση της θερμοκρασίας αυτή καθεαυτή δεν έχει αποδειχθεί ποτέ ότι είναι επιβλαβής για τους νευρώνες ή άλλους κυτταρικούς φαινότυπους. Στα μικρά παιδιά, οι εμπύρετοι σπασμοί προκαλούν ανησυχία, αλλά πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι μόνο ένα πολύ μικρό κλάσμα των παιδιών έχει προδιάθεση σε αυτή την κατάσταση, ότι οι εμπύρετοι σπασμοί είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενοι και καλοήθεις και επιπλέον, ότι η προληπτική ή ακατάλληλη χρήση αντιπυρετικών φαρμάκων μπορεί να είναι αναποτελεσματική στην πρόληψη των κρίσεων. (15)
Η αναγνώριση της αξίας του πυρετού στην καταπολέμηση της λοίμωξης δεν σημαίνει ότι ο πυρετός δεν έχει συνέπειες , αλλά τα διαθέσιμα στοιχεία καταδεικνύουν ότι οι συνέπειες του πυρετού υπερισχύουν του οφέλους μόνο σε προχωρημένα και σοβαρά στάδια μόλυνσης, (5) συνήθως όταν οι ασθενείς νοσηλεύονται λόγω καρδιαγγειακών ή αναπνευστικών επιπλοκών. (16, 17) Σε τέτοιες καταστάσεις μειωμένης φυσιολογικής ικανότητας (σήψη), το ενεργειακό κόστος του πυρετού μπορεί να είναι πολύ μεγάλο για τον οργανισμό και επιπλέον, ο πυρετός μπορεί να εντείνει τη δυσπροσαρμοστική φλεγμονή που κρύβεται πίσω από τις επιπλοκές. Είναι ενδιαφέρον ότι συχνά ο πυρετός αντικαθίσταται από μια αυτοπεριοριζόμενη, αυθόρμητης μορφής υποθερμίας σε περιπτώσεις σοβαρής σηψαιμίας, (18) η οποία, τουλάχιστον στα πειραματόζωα, φαίνεται να ξεκινά από τον οργανισμό ως εναλλακτική αμυντική στρατηγική με στόχο την ανοχή στο παθογόνο ενώ διατηρούνται οι ζωτικές λειτουργίες. (5) Αυτή η διαφορά στην θερμική προσαρμογή ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση, μπορεί να αποτελεί τη βάση των αμφιλεγόμενων αποτελεσμάτων που προέκυψαν σε δοκιμές σχετικά με τη χρήση αντιπυρετικής θεραπείας σε αυτό το υποσύνολο. (16, 19) Πιο εκλεπτυσμένες στρατηγικές κατηγοριοποίησης ασθενών, που πιθανόν περιλαμβάνουν κριτήρια θερμοκρασίας, (20) μπορεί να βοηθήσουν στην επίλυση αυτού του ζητήματος. Ωστόσο, ανεξάρτητα από το πόσο περίπλοκη μπορεί να είναι η κατάσταση με τους βαρέως πάσχοντες ασθενείς, η κατάσταση είναι αναμφισβήτητα λιγότερο περίπλοκη όταν μια λοίμωξη όπως το COVID-19 βρίσκεται στην αρχή της και οι ανταγωνιστικές απαιτήσεις δεν παίζουν ρόλο για να αντισταθμίσουν την αξία του πυρετού στην ανοσία.
Συνολικά, οι κατηγορίες στοιχείων που συζητούνται εδώ εφιστούν την προσοχή στην αξία του πυρετού ως στρατηγικής άμυνας του οργανισμού μας και στις πιθανές επιπτώσεις του στον COVID-19. Η προτεραιότητα στην ανακούφιση των συμπτωμάτων έναντι της ανοσίας του οργανισμού στα αρχικά στάδια μιας δυνητικά απειλητικής για τη ζωή λοίμωξης, μπορεί να μην λειτουργεί υπέρ μας στην πανδημία COVID-19. Σε αυτή τη στιγμή αβεβαιότητας και κρίσης, ίσως είναι σωστό να διακόψουμε τις πολιτιστικές συνήθειες και να συμβουλεύσουμε τη μη χρήση αντιπυρετικών φαρμάκων για τουλάχιστον λίγες ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Αυτή η σύσταση βασίζεται σε διδάγματα που αντλήθηκαν από μελέτες για την παθοφυσιολογία άλλων μολυσματικών ασθενειών και δεν εξαλείφει την ανάγκη για μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ειδικά προσαρμοσμένες στον COVID-19. Τέτοιες μελέτες είναι πιθανό να είναι αρκετά δύσκολο να διεξαχθούν δεδομένης της απαίτησης συμμετοχής ασθενών στο πλέον πρώιμο στάδιο μόλυνσης, καθώς και της τήρησης των πρωτοκόλλων διαχείρισης πυρετού σε περιβάλλον εξωτερικών ασθενών, αλλά αυτές οι προκλήσεις σίγουρα δεν υποβαθμίζουν τη σημασία τέτοιων μελετών.
του Alexandre A Steiner
Πηγή: journals.sagepub.com
“Published since 1809, JRSM articles range from evidence-based reviews and original research papers to commentaries and personal views. JRSM is an independent scientific and educational publication, which features well-argued debate on important clinical topics and, although UK-based, has articles of interest and relevance to clinicians internationally”
References
| 1. | Harden, LM, Kent, S, Pittman, QJ, Roth, J. Fever and sickness behavior: friend or foe? Brain Behav Immun 2015; 50: 322–333. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 2. | Guan, WJ, Ni, ZY, Hu, Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708–1720. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 3. | Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, Place S, et al. Clinical and epidemiological characteristics of 1420 European patients with mild-to-moderate coronavirus disease 2019. J Intern Med. Epub ahead of print 30 April 2020. DOI: 10.1111/joim.13089. Google Scholar |
| 4. | Lu, X, Zhang, L, Du, H, et al. SARS-CoV-2 infection in children. N Engl J Med 2020; 382: 1663–1665. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 5. | Steiner, AA, Romanovsky, AA. Energy trade-offs in host defense: immunology meets physiology. Trends Endocrinol Metab 2019; 30: 875–878. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 6. | Schulman, CI, Namias, N, Doherty, J, et al. The effect of antipyretic therapy upon outcomes in critically ill patients: a randomized, prospective study. Surg Infect 2005; 6: 369–375. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 7. | Graham, NM, Burrell, CJ, Douglas, RM, Debelle, P, Davies, L. Adverse effects of aspirin, acetaminophen, and ibuprofen on immune function, viral shedding, and clinical status in rhinovirus-infected volunteers. J Infect Dis 1990; 162: 1277–1282. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 8. | Stanley, ED, Jackson, GG, Panusarn, C, Rubenis, M, Dirda, V. Increased virus shedding with aspirin treatment of rhinovirus infection. JAMA 1975; 231: 1248–1251. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 9. | Day, M . Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. BMJ 2020; 368: m1086–m1086. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 10. | Fang L, Karakiulakis G and Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020; 8: e21. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8. Google Scholar |
| 11. | Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. DOI: 10.1016/s1473-3099(20)30243-7. Google Scholar |
| 12. | Norman, DC . Fever in the elderly. Clin Infect Dis 2000; 31: 148–151. Google Scholar | Crossref | Medline | ISI |
| 13. | Florez-Duquet, M, Peloso, E, Satinoff, E. Fever and behavioral thermoregulation in young and old rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280: R1457–R1461. Google Scholar | Crossref | Medline | ISI |
| 14. | Crocetti, M, Moghbeli, N, Serwint, J. Fever phobia revisited: have parental misconceptions about fever changed in 20 years? Pediatrics 2001; 107: 1241–1246. Google Scholar | Crossref | Medline | ISI |
| 15. | Rosenbloom, E, Finkelstein, Y, Adams-Webber, T, Kozer, E. Do antipyretics prevent the recurrence of febrile seizures in children? A systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. Eur J Paediatr Neurol 2013; 17: 585–588. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 16. | Schortgen, F, Clabault, K, Katsahian, S, et al. Fever control using external cooling in septic shock: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 1088–1095. Google Scholar | Crossref | Medline | ISI |
| 17. | Netzer, G, Dowdy, DW, Harrington, T, et al. Fever is associated with delayed ventilator liberation in acute lung injury. Ann Am Thorac Soc 2013; 10: 608–615. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 18. | Fonseca, MT, Rodrigues, AC, Cezar, LC, Fujita, A, Soriano, FG, Steiner, AA. Spontaneous hypothermia in human sepsis is a transient, self-limiting, and nonterminal response. J Appl Physiol (1985) 2016; 120: 1394–1401. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 19. | Young, P, Saxena, M, Bellomo, R, et al. Acetaminophen for fever in critically ill patients with suspected infection. N Engl J Med 2015; 373: 2215–2224. Google Scholar | Crossref | Medline |
| 20. | Bhavani, SV, Carey, KA, Gilbert, ER, Afshar, M, Verhoef, PA, Churpek, MM. Identifying novel sepsis subphenotypes using temperature trajectories. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200: 327–335. Google Scholar | Crossref | Medline |